Sepsis and Septic shock 2024 | The New England
Sepsis and Septic shock 2024 | The New England
Translator: BSNT. Nguyễn Thành Xuân
Nhiễm khuẩn huyết (Sepsis) – một hội chứng đe dọa tính mạng, rối loạn chức năng cơ quan cấp tính do rối loạn điều hòa đáp ứng của cơ thể đối với tình trạng nhiễm trùng – hiện là một gánh nặng y tế lớn trên toàn cầu. Trên toàn thế giới, ước tính có khoảng 48,9 triệu ca mắc và 11 triệu ca tử vong liên quan đến nhiễm khuẩn huyết xảy ra hàng năm. Tại Hoa Kỳ, hơn một phần ba số ca tử vong tại bệnh viện là do nhiễm khuẩn huyết, với chi phí vượt quá 38 triệu USD vào năm 2017. Điều này khiến nhiễm khuẩn huyết vừa là nguyên nhân gây tử vong tại bệnh viện phổ biến nhất, vừa là nguyên nhân gây nhập viện tốn kém nhất.
Bắt nguồn từ từ sepo trong tiếng Hy Lạp (σηπω, dịch là "tôi bị thối rữa"), nhiễm khuẩn huyết đã là nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tật và tử vong trong hàng thiên niên kỷ. Theo định nghĩa hiện đại đầu tiên vào năm 1992, nhiễm khuẩn huyết được mô tả là một phản ứng viêm quá mức đối với tình trạng nhiễm trùng, được nhận diện qua sự hiện diện của hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (SIRS). Hội chứng này được xác định khi có từ hai bất thường trở lên về nhiệt độ, nhịp tim, nhịp thở hoặc số lượng bạch cầu. Sau đó, nhiễm khuẩn huyết đã được tái khái niệm hóa (reconceptualized) thành tình trạng rối loạn chức năng cơ quan cấp tính đe dọa tính mạng do sự đáp ứng của vật chủ đối với nhiễm trùng bị rối loạn điều hòa. SIRS không còn được bao gồm trong định nghĩa về nhiễm khuẩn huyết, vì nó có thể chỉ phản ánh một phản ứng bình thường (không gây hại) của vật chủ. Tuy nhiên, việc nhận diện hội chứng này vẫn rất hữu ích trong việc xác định tình trạng nhiễm trùng.
🗝️
Key points:
SEPSIS AND SEPTIC SHOCK
- Sepsis là một hội chứng rối loạn chức năng cơ quan đe dọa tính mạng do nhiễm vi khuẩn (bacterial), nấm (fungal), ký sinh trùng (parasitic), hoặc virus (viral).
- Các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ nhiễm khuẩn huyết bao gồm tuổi, tình trạng miễn dịch, độc lực của mầm bệnh (pathogen virulence) và số lượng mầm bệnh (pathogen burden).
- Sepsis liên quan đến các biến chứng lâu dài ở bệnh nhân sống sót.
- Các đặc điểm sinh học của nhiễm khuẩn huyết bao gồm: rối loạn điều hòa phản ứng viêm, suy giảm miễn dịch và tổn thương mạch máu.
- Việc quản lý điều trị nhiễm khuẩn huyết tập trung vào kiểm soát nhiễm trùng kịp thời và hồi sức huyết động.
- Các nghiên cứu đang được tiến hành để xác định liệu có nên và làm thế nào để điều chỉnh đáp ứng miễn dịch của vật chủ nhằm cải thiện kết cục lâm sàng.
Dịch tễ
Mặc dù nhiễm khuẩn huyết là một vấn đề toàn cầu, nhưng nguyên nhân, tỉ lệ mắc và kết cục lâm sàng có sự khác biệt tùy theo khu vực địa lý và độ tuổi. Khoảng 85% các trường hợp và một tỉ lệ tử vong do nhiễm khuẩn huyết không tương xứng xảy ra ở các quốc gia có thu nhập thấp và trung bình, với tỉ lệ mắc theo độ tuổi (age - standardized incidence) cao nhất ở những khu vực có mức độ dễ bị tổn thương về mặt xã hội lớn nhất. Khu vực cận sa mạc Sahara ở Châu Phi chịu ảnh hưởng đặc biệt nghiêm trọng, chiếm tới 40% số ca mắc trên toàn thế giới. Sự đa dạng đáng kể của các tác nhân gây bệnh liên quan, bao gồm các mầm bệnh gây bệnh sốt rét, thương hàn và sốt xuất huyết, cũng như virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) và sự tương tác của nó với bệnh lao, cũng gây áp lực lớn lên khu vực cận sa mạc Sahara và các quốc gia thu nhập thấp và trung bình khác.
Các vị trí nhiễm trùng phổ biến nhất là phổi (chiếm 40 đến 60% các trường hợp), ổ bụng (15 đến 30%), hệ tiết niệu - sinh dục (15 đến 30%), dòng máu, và da hoặc mô mềm, với sự khác biệt tùy theo khu vực địa lý. Tác nhân gây bệnh được xác định trong khoảng 60 đến 70% các trường hợp, và tỉ lệ này có thể tăng lên khi các xét nghiệm phân tử tìm kiếm acid nucleic của mầm bệnh trở nên phổ biến hơn. Nguyên nhân thường gặp nhất là nhiễm vi khuẩn Gram dương hoặc Gram âm, tiếp theo là nhiễm nấm hoặc virus, mặc dù tỉ lệ nhiễm khuẩn huyết do virus có thể tăng vọt trong các đợt đại dịch. Tại Hoa Kỳ, các loài Candida là loại tác nhân gây bệnh phổ biến thứ ba được cấy từ máu, sau vi khuẩn Gram dương và Gram âm.
Các yếu tố nguy cơ gây nhiễm nấm máu (candidemia) bao gồm: bệnh lý nguy kịch kéo dài, sự cư trú của nấm Candida, đặt ống thông (catheter) lưu động, viêm niêm mạc, bệnh gan tiến triển, nuôi dưỡng hoàn toàn qua đường tĩnh mạch và suy giảm miễn dịch. Các nguyên nhân phổ biến khác gây nhiễm khuẩn huyết do nấm là các loại nấm thường trú (endemic fungi) và Pneumocystis jirovecii. Yếu tố nguy cơ đối với các tác nhân gây bệnh cơ hội này bao gồm ức chế miễn dịch, giảm bạch cầu trung tính kéo dài, phơi nhiễm môi trường và bệnh phổi mạn tính. Các tác nhân kích ngòi nhiễm khuẩn huyết thay đổi theo độ tuổi; cả nhiễm trùng do virus và nhiễm trùng gây tiêu chảy đều phổ biến ở trẻ nhỏ hơn so với các giai đoạn sau của cuộc đời. Trong một nghiên cứu về tỉ lệ hiện mắc tại một thời điểm (point-prevalence) trên toàn cầu tại các đơn vị hồi sức tích cực (ICU) nhi khoa ở 26 quốc gia, 21% các trường hợp nhiễm khuẩn huyết là do nhiễm virus.
Nhiễm khuẩn huyết có thể xảy ra ở bệnh nhân ở mọi lứa tuổi, nhưng tỉ lệ mắc có sự thay đổi rõ rệt theo thời gian sống. Tỉ lệ mắc trên toàn thế giới cao nhất ở trẻ em dưới 5 tuổi, chạm mức thấp nhất (nadir) vào giai đoạn giữa thời thơ ấu và tuổi thiếu niên, sau đó tăng theo cấp số nhân bắt đầu từ khoảng 60 tuổi. Trong số 11 triệu ca tử vong do nhiễm khuẩn huyết năm 2017, có 26% xảy ra ở trẻ em dưới 5 tuổi. Hệ miễn dịch chưa trưởng thành giải thích cho một phần nguy cơ gia tăng ở giai đoạn sơ sinh và đầu thời thơ ấu, vì tình trạng suy giảm miễn dịch làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn huyết và tăng cường độc lực của các vi sinh vật cơ hội. Tỉ lệ mắc nhiễm khuẩn huyết cũng cao ở những người mắc các bệnh lý mạn tính gây suy giảm chức năng miễn dịch, đặc biệt là bệnh nhân ung thư, suy giảm miễn dịch nghiêm trọng hoặc bệnh thận cần chạy thận nhân tạo (hemodialysis). Hơn 20% các ca nhập viện vì nhiễm khuẩn huyết ở người trưởng thành tại Hoa Kỳ xảy ra ở bệnh nhân ung thư, và tỉ lệ mắc nhiễm khuẩn huyết tăng khoảng 40 lần ở những bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo dài hạn.
Sự thay đổi trong các định nghĩa và việc tăng cường nhận diện nhiễm khuẩn huyết đã làm phức tạp hóa quá trình đánh giá dịch tễ học của rối loạn này. Dữ liệu toàn cầu tốt nhất hiện có chỉ ra rằng tỉ lệ mắc nhiễm khuẩn huyết và tỉ lệ tử vong liên quan đã giảm lần lượt khoảng 35% và 50% từ năm 1990 đến năm 2017. Tại Hoa Kỳ, số ca nhập viện do nhiễm khuẩn huyết đã tăng lên trong hai thập kỷ qua, nhưng sự gia tăng này dường như phần lớn được giải thích bởi việc nhận diện tốt hơn và việc mã hóa chẩn đoán (diagnostic coding) nhiễm khuẩn huyết. Các nghiên cứu dựa trên dữ liệu lâm sàng cho thấy tỉ lệ mắc và kết cục của nhiễm khuẩn huyết tương đối ổn định theo thời gian tại Hoa Kỳ.
Đặc điểm sinh bệnh học
Rối loạn điều hòa miễn dịch
Đáp ứng ở mức độ phân tử được điều hòa tốt đối với tình trạng nhiễm trùng vẫn chưa được xác định cụ thể, nhưng quan điểm phổ biến hiện nay cho rằng sepsis là một rối loạn điều hòa đáp ứng miễn dịch dẫn đến suy chức năng cơ quan. Sự triến triển của sepsis chịu ảnh hưởng bởi độc lực và số lượng của tác nhân gây bệnh, cũng như đặc điểm vật chủ, bao gồm sự kích hoạt miễn dịch bẩm sinh, tình trạng suy giảm miễn dịch tương đối và các cơ chế dung nạp kém thích nghi (maladaptive tolerance). Nhiều đặc điểm của phản ứng viêm được dự đoán — sự sản sinh cytokine, quá trình tạo tủy quá mức và việc tạo ra các bẫy bạch cầu trung tính - biểu mô (NETs) — đều góp phần gây tổn thương cơ quan và duy trì tình trạng mất cân bằng nội môi miễn dịch bị phá vỡ (Hình 2). (Phần thảo luận chi tiết về các đặc điểm sinh học của nhiễm khuẩn huyết được cung cấp trong Phụ lục bổ sung, có sẵn cùng với toàn văn bài viết này tại NEJM.org.) Hơn nữa, việc phân tích ở mức độ phân tử đã tiết lộ nhiều mô hình phản ứng khác nhau trong biểu hiện gen, các protein và chất chuyển hóa được bài tiết, cũng như các quần thể bạch cầu ở các bệnh nhân. Các kiểu hình phụ phân tử (molecular subphenotypes) có nguy cơ cao cụ thể có thể có những đáp ứng khác nhau đối với một số phương pháp điều trị nhất định và hiện đang là trọng tâm của các thử nghiệm lâm sàng. Hội chứng giống kích hoạt đại thực bào (Macrophage activation–like syndrome), một phân nhóm nguy cơ cao, cũng có các đặc điểm của tình trạng tăng viêm và đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng.
Cùng với tình trạng viêm quá mức, bệnh nhân sepsis còn bị ức chế hệ miễn dịch bẩm sinh và hệ miễn dịch thích ở các mức độ khác nhau. Các bạch cầu trung tính, mặc dù số lượng nhiều hơn, nhưng lại tương đối kém chức năng. Các tế bào mono trong máu ngoại vi — vốn là các tế bào thực hiện miễn dịch chính — bị suy giảm khả năng bài tiết cytokine, một hiện tượng được gọi là dung nạp nội độc tố (endotoxin tolerance). Một phân nhóm cụ thể của tế bào mono, tế bào MS1, gia tăng số lượng trong quá trình nhiễm khuẩn huyết và làm trầm trọng thêm tình trạng suy giảm miễn dịch. Tình trạng giảm bạch cầu lympho tuyệt đối (số lượng bạch cầu lympho tuyệt đối < 1000 tế bào trên mỗi vi trường độ phóng đại lớn) thường gặp trong nhiễm khuẩn huyết, và tình trạng này kéo dài có liên quan đến việc tăng nguy cơ tử vong. Sự sụt giảm số lượng tế bào lympho là do quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis) và giảm quá trình tạo lympho; đồng thời, các tế bào T điều hòa (T-reg) tăng sinh sẽ ức chế sự nhân bản và chức năng thực hiện của nhiều tế bào miễn dịch khác.
Mặc dù tình trạng tăng viêm và ức chế miễn dịch xảy ra đồng thời trong sepsis làm nổi bật sự phức tạp của việc thiết kế các phác đồ can thiệp nhằm khôi phục cân bằng nội môi, nhưng dường như quá trình đối lập này có liên quan nhau. Các neutrophils chưa trưởng thành được điều hòa tăng mức độ (up-regulated) và các tế bào MS1 kích thích quá trình tạo tủy liên tục, làm ảnh hưởng đến quá trình tạo máu thông thường. Các đáp ứng sớm đối với tác nhân gây bệnh và các tín hiệu tổn thương sẽ kích hoạt sự chuyển dịch trong sản xuất năng lượng từ quá trình oxy hóa phosphoryl hóa sang đường phân hiếu khí (aerobic lycolysis). Khi kích thích bởi cytokin lặp đi lặp lại, các tế bào monocyte lấy từ người bệnh sepsis rơi vào tình trạng “liệt miễn dịch” và bị thiếu hụt quá trình đường phân, oxy hóa phosphoryl hóa và beta - oxy hóa. Những thiếu hụt chuyển hóa này phần lớn được đảo ngược ở những người sống sót, điều này gợi ý rằng sự thất bại về chuyển hóa — do nhu cầu năng lượng rất cao để bảo vệ vật chủ trong giai đoạn sớm — có thể là cơ sở của tình trạng suy giảm miễn dịch do sepsis. Các tế bào lympho từ bệnh nhân sepsis thường biểu hiện các dấu hiệu của sự cạn kiệt miễn dịch (immune exhaustion), điều này có thể là đặc tính nội tại của quần thể tế bào T cụ thể hoặc phản ánh mức độ kích hoạt tế bào T cao. Sự kích thích mạn tính các tế bào T CD8+ có thể tạo ra các tế bào T bị cạn kiệt, kém chức năng; và các nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự kích hoạt tế bào T quá mức ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết có liên quan đến việc tăng nguy cơ tử vong.
Rối loạn điều hòa mạch máu
Hệ mạch máu là vị trí tổn thương then chốt trong nhiễm khuẩn huyết. Lớp nội mô biểu hiện phong phú các thụ thể dành cho cytokine, chemokine và các tín hiệu tổn thương, do đó nó được chuẩn bị để phản ứng nhanh chóng với các tác nhân gây bệnh và tổn thương mô. Mặc dù hệ mạch máu rất khó nghiên cứu — vì hiếm khi thực hiện sinh thiết mạch máu — nhưng nhiều khiếm khuyết đã được xác định. Các mạch máu bị bong tróc lớp glycocalyx, một hàng rào bảo vệ ngăn cách lớp nội mô với các tế bào máu và tiểu cầu đang lưu thông, dẫn đến xu hướng hình thành bẫy ngoại bào (NET) cũng như sự bám dính của bạch cầu và tiểu cầu. Sự kích hoạt hệ thống bổ thể là yếu tố sống còn đối với sự phòng thủ của vật chủ, tuy nhiên, sự kích hoạt bổ thể quá mức lại gây ra tổn thương mô nghiêm trọng và huyết khối vi mạch. Ở trạng thái khỏe mạnh, tính thấm của hàng rào nội mô được điều chỉnh để huy động bạch cầu và chất dinh dưỡng đến vị trí nhiễm trùng, nhưng khả năng điều hòa tính thấm nội mô này thường bị mất đi trong quá trình nhiễm khuẩn huyết. Về mặt lâm sàng, sự rối loạn điều hòa mạch máu này biểu hiện dưới dạng tụt huyết áp, thoát dịch vào khoang thứ ba (mất dịch nội mạch vào khoảng kẽ), và trong một số ít trường hợp là đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC). Các phương pháp điều trị nhằm tăng cường chức năng hàng rào mạch máu đã giúp tăng tỉ lệ sống sót trong các mô hình động vật bị nhiễm khuẩn huyết, nhưng dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng về các phương pháp này vẫn còn thiếu sót. Một số phương pháp điều trị nhắm vào cả quá trình viêm và kích hoạt mạch máu, bao gồm protein C hoạt hóa và các thuốc nhóm statin, đã cho thấy triển vọng; tuy nhiên, người ta thường quan sát thấy các tín hiệu cho thấy đáp ứng điều trị không đồng nhất giữa các phân nhóm bệnh nhân khác nhau.
Biểu hiện lâm sàng và đánh giá
Sự kết hợp đa dạng giữa vị trí nhiễm trùng, tác nhân gây bệnh, tình trạng rối loạn chức năng cấp tính của một hoặc nhiều cơ quan và tình trạng sức khỏe nền đã dẫn đến sự không đồng nhất (heterogeneity) đáng kể trong biểu hiện lâm sàng. Bệnh nhân thường có các dấu hiệu và triệu chứng nhiễm trùng toàn thân (ví dụ: sốt hoặc hạ thân nhiệt và mệt mỏi) và các triệu chứng đặc hiệu tại vị trí nhiễm trùng (ví dụ: ho, tiểu buốt hoặc đỏ da), cũng như các triệu chứng của rối loạn chức năng cơ quan cấp tính (ví dụ: lú lẫn, thiểu niệu hoặc khó thở). Tuy nhiên, việc nhận biết kịp thời nhiễm khuẩn huyết có thể gặp nhiều thách thức vì các biểu hiện lâm sàng thường không đồng nhất, diễn tiến theo thời gian và có thể rất mờ nhạt trong giai đoạn đầu của quá trình bệnh lý. Hơn nữa, các dấu hiệu và triệu chứng phổ biến thường không đặc hiệu cho nhiễm khuẩn huyết và có thể bị che lấp bởi các loại thuốc (ví dụ: thuốc chẹn beta hoặc thuốc hạ sốt).
Nhiễm khuẩn huyết nên được xem xét ở tất cả các bệnh nhân có biểu hiện nhiễm trùng nặng hoặc rối loạn chức năng cơ quan cấp tính mà không thể quy cho một nguyên nhân không nhiễm trùng nào khác một cách rõ ràng. Đối với những bệnh nhân có biểu hiện nhiễm trùng, các lâm sàng viên nên tìm kiếm các bằng chứng lâm sàng và xét nghiệm của tình trạng rối loạn chức năng cơ quan cấp tính. Thay đổi trạng thái tâm thần, tụt huyết áp và thở nhanh là những dấu hiệu đặc biệt gợi ý nhiễm khuẩn huyết ở bệnh nhân nhiễm trùng, mặc dù sự vắng mặt của các dấu hiệu này không giúp loại trừ chẩn đoán. Các kết quả xét nghiệm phổ biến đặc trưng cho nhiễm khuẩn huyết bao gồm tăng hoặc giảm bạch cầu, tỉ lệ bạch cầu hạt chưa trưởng thành trên 10%, tăng đường huyết, và tăng nồng độ creatinine cũng như lactate. Ngay cả khi không có sốt hoặc các dấu hiệu nhiễm trùng khu trú, nhiễm khuẩn huyết vẫn nên được xem xét ở những bệnh nhân có thay đổi trạng thái tâm thần, tụt huyết áp, khó thở và tình trạng mất bù cấp tính của các bệnh mạn tính, chẳng hạn như nhiễm toan ceton do đái tháo đường hoặc xơ gan mất bù.
Việc đánh giá lâm sàng tập trung vào việc xác nhận vị trí và nguyên nhân gây nhiễm trùng, cũng như đánh giá chức năng cơ quan và tình trạng tưới máu. Các xét nghiệm thông thường để đánh giá nhiễm trùng bao gồm chẩn đoán hình ảnh, cấy vi khuẩn, xét nghiệm kháng nguyên (ví dụ: xét nghiệm kháng nguyên liên cầu và Legionella), và các bảng xét nghiệm đa mồi (multiplex PCR) để phát hiện tác nhân gây bệnh, tùy thuộc vào vị trí nghi ngờ. Hiện có ba xét nghiệm chẩn đoán phân tử giúp xác định khả năng mắc nhiễm khuẩn huyết đã được thương mại hóa tại Hoa Kỳ, nhưng chúng vẫn chưa được đưa vào thực hành quy ước. Việc đo nồng độ lactate được khuyến cáo thực hiện ở tất cả các bệnh nhân để tìm kiếm tình trạng giảm tưới máu thầm lặng (occult hypoperfusion).
Quản lý
Việc quản lý điều trị nhiễm khuẩn huyết tập trung vào kiểm soát nhiễm trùng, hồi phục tưới máu và hỗ trợ các cơ quan (Bảng S1 trong Phụ lục bổ sung). Khôi phục cân bằng nội môi miễn dịch cũng là một mục tiêu, nhưng nó là trọng tâm của các nghiên cứu đang tiến hành hơn là một thành phần trong quản lý lâm sàng hiện tại. Trong phần này, chúng tôi tập trung vào các nguyên tắc điều trị chung để kiểm soát nhiễm trùng và hồi sức, đồng thời làm nổi bật các lĩnh vực đang được nghiên cứu.
Kiểm soát nhiễm khuẩn
Điều trị nhiễm trùng bao gồm liệu pháp kháng vi sinh vật — được chỉ định cho tất cả các trường hợp nhiễm vi khuẩn, nhiễm nấm và cho nhiều trường hợp nhiễm ký sinh trùng hoặc virus gây ra nhiễm khuẩn huyết — và kiểm soát nguồn nhiễm bằng thủ thuật, được chỉ định trong một số tình huống nhất định. Liệu pháp kháng vi sinh vật ban đầu thường là điều trị kinh nghiệm (empirical therapy), vì tác nhân gây bệnh hiếm khi được xác định ngay khi bắt đầu điều trị. Việc khởi đầu liệu pháp kháng vi sinh vật nhanh chóng là cần thiết vì các nghiên cứu quan sát đã chỉ ra rằng tỉ lệ tử vong tăng lên khi việc dùng thuốc bị trì hoãn, đặc biệt là ở những bệnh nhân có sốc. Phác đồ kháng vi sinh vật kinh nghiệm nên bao quát được các tác nhân gây bệnh có khả năng nhất dựa trên (các) vị trí nghi ngờ nhiễm trùng, các yếu tố dịch tễ địa phương và các yếu tố nguy cơ đối với các vi sinh vật không điển hình hoặc đa kháng thuốc. Kiến thức về đặc điểm dịch tễ học của các tác nhân gây bệnh tại địa phương, bao gồm cả đặc điểm kháng kháng sinh (kháng sinh đồ nội bộ), là rất hữu ích trong việc lựa chọn liệu pháp ban đầu.
Ngoài ra, các lâm sàng viên nên xem xét hồ sơ nguy cơ của từng bệnh nhân, bao gồm các tác nhân gây bệnh và mức độ nhạy cảm trên các kết quả cấy trước đó, các tình trạng bệnh lý hoặc phương pháp điều trị có thể tạo tiền đề cho các nhiễm trùng cụ thể, tiền sử xã hội có thể liên quan đến việc tiếp xúc với các tác nhân không điển hình, và các dấu hiệu, triệu chứng cùng dữ liệu chẩn đoán có thể gợi ý vị trí hoặc loại nhiễm trùng. Những bệnh nhân có tiền sử tiếp xúc với kháng sinh trước đó và có tiếp xúc với hệ thống chăm sóc y tế sẽ có nguy cơ nhiễm vi khuẩn kháng thuốc cao hơn, vì vậy các hướng dẫn khuyến cáo nên bao phủ kháng sinh rộng hơn ban đầu cho những bệnh nhân này. Ngược lại, nên trì hoãn hoặc không sử dụng các kháng sinh bao phủ các tác nhân ít có khả năng là nguyên nhân gây nhiễm trùng để tránh các tác dụng bất lợi liên quan đến việc sử dụng kháng sinh. Ví dụ, việc sử dụng các kháng sinh kháng vi khuẩn kỵ khí làm cạn kiệt hệ vi sinh đường ruột khỏe mạnh, có liên quan đến các kết cục lâm sàng bất lợi và có thể tránh được ở nhiều bệnh nhân.
Khi có thêm các thông tin chẩn đoán, liệu pháp kháng vi sinh vật nên được thu hẹp (narrowed) để bao phủ tác nhân gây bệnh đã xác định và loại bỏ việc bao phủ các vi sinh vật kháng thuốc không tìm thấy. Thời gian điều trị kháng vi sinh vật nên được cá thể hóa (tailored) theo vị trí và loại nhiễm trùng, đồng thời được hướng dẫn thêm bởi đáp ứng lâm sàng, trong đó các liệu trình ngắn ngày được ưu tiên hơn so với các liệu trình điều trị dài ngày.
Ngay cả khi có liệu pháp kháng vi sinh vật thích hợp, một số tình trạng nhiễm trùng vẫn cần đến việc kiểm soát nguồn nhiễm để tăng khả năng khỏi bệnh hoặc giảm thiểu nguy cơ biến chứng. Kiểm soát nguồn nhiễm bao gồm các can thiệp phẫu thuật và thủ thuật nhằm loại bỏ nguồn gốc nhiễm trùng, giảm tải lượng tác nhân gây bệnh, hoặc điều chỉnh các rối loạn giải phẫu đang cản trở sự đào thải nhiễm trùng tự nhiên của cơ thể. Các thủ thuật phổ biến để kiểm soát nguồn nhiễm bao gồm cắt bỏ các cơ quan bị nhiễm trùng (ví dụ: cắt ruột thừa), tháo bỏ các thiết bị nội mạch bị nhiễm trùng, giải tỏa tắc nghẽn giải phẫu ở phía trên vị trí nhiễm trùng (ví dụ: hẹp đường mật hoặc đường tiết niệu), và dẫn lưu áp-xe hoặc các ổ dịch nhiễm trùng. Giống như liệu pháp kháng vi sinh vật, kiểm soát nguồn nhiễm có tính cấp thiết về thời gian, và sự chậm trễ có liên quan đến việc tăng tỉ lệ tử vong, đặc biệt là ở những bệnh nhân đang bị sốc. Vì tất cả các can thiệp đều đi kèm với rủi ro, việc hội chẩn giữa đội ngũ hồi sức tích cực và các đội ngũ thực hiện thủ thuật là rất quan trọng để xác định lợi ích và mức độ khẩn cấp của việc kiểm soát nguồn nhiễm bằng thủ thuật.
Hồi phục chất lượng tưới máu
Đối với những bệnh nhân bị tụt huyết áp hoặc có bằng chứng của việc tưới máu không đầy đủ (ví dụ: nồng độ lactate tăng cao), việc phục hồi tưới máu kịp thời là cực kỳ quan trọng và là trọng tâm của một số thử nghiệm lâm sàng trước đây hoặc đang tiến hành (Bảng 2). Dịch truyền tĩnh mạch nhóm tinh thể (Crystalloid fluid) là lựa chọn đầu tay để điều chỉnh tình trạng thiếu hụt thể tích nội mạch và phục hồi tiền gánh (preload), mặc dù phương pháp tiếp cận hồi sức đã thay đổi theo thời gian (như đã được thảo luận trong Phụ lục bổ sung).
Các hướng dẫn khuyến nghị mức 30 ml trên mỗi kilôgam trọng lượng cơ thể là thể tích dịch khởi đầu hợp lý cho hầu hết bệnh nhân người lớn. Dịch truyền nên được đưa vào cơ thể dưới dạng các liều truyền nhanh nối tiếp nhau (serial boluses, ví dụ: 250 đến 1000 ml đối với người lớn), đồng thời theo dõi sát đáp ứng lâm sàng ở những bệnh nhân có thể gặp các tác dụng phụ không mong muốn với mức thể tích 30 ml/kg. Việc triển khai chủ động các gói hồi sức (resuscitation bundles) bao gồm liều truyền nhanh 30 ml/kg đã được báo cáo là có liên quan đến việc cải thiện tỉ lệ sống sót ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, bao gồm cả những người có giá trị lactate ở mức trung bình (2 đến 4 mmol/l), bệnh thận mạn tính hoặc suy tim.
Cả việc hồi sức không đầy đủ (underresuscitation) và hồi sức quá mức (overresuscitation) đều có liên quan đến tác hại, với các nghiên cứu quan sát cho thấy mối quan hệ hình chữ U (U-shaped relationship) giữa thể tích dịch và kết cục lâm sàng. Tác hại của việc hồi sức quá mức có thể đặc biệt rõ rệt ở những nơi hạn chế về nguồn cung oxy hoặc máy thở. Tuy nhiên, kết quả từ các thử nghiệm gợi ý tác hại từ thể tích hồi sức cao hơn thường sử dụng lượng dịch vượt xa mức 30 ml/kg. Ví dụ, việc phân nhóm ngẫu nhiên vào phác đồ hồi sức trong thử nghiệm SSSP-2 đã dẫn đến mức trung vị 3,5 lít dịch (≥ 70 ml/kg) được truyền trong 6 giờ đầu tiên, so với 2,0 lít (≥ 50 ml/kg) ở nhóm chăm sóc thông thường, và có liên quan đến việc tăng tỉ lệ tử vong. Việc sử dụng các dung dịch cân bằng (balanced solutions), chẳng hạn như dung dịch Ringer lactat, được ưu tiên hơn so với nước muối sinh lý 0,9% ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, dựa trên các bằng chứng ngày càng tăng về việc giảm tỉ lệ tử vong, đặc biệt là khi dung dịch này được sử dụng trong toàn bộ quá trình hồi sức.
Đối với những bệnh nhân vẫn còn tình trạng tụt huyết áp và thiếu hụt thể tích sau khi hồi sức ban đầu, các phương pháp tiếp cận hồi sức tiếp theo kiểu "truyền dịch bù tạt" (fluid-liberal) và "hạn chế dịch" (fluid-restrictive) đã mang lại kết cục lâm sàng tương đương (Bảng 2). Các phương pháp hồi sức cá thể hóa dựa trên các phép đo sinh lý động có thể hiệu quả hơn so với cả hai phương pháp trên. Khả năng đáp ứng bù dịch (fluid responsiveness) có thể được đánh giá dựa trên sự thay đổi thể tích nhát bóp (stroke volume) sau một liều truyền dịch nhỏ (ví dụ: 4 ml/kg) hoặc nghiệm pháp nâng chân thụ động (passive leg-raise maneuver), nghiệm pháp này tạo ra một "liều truyền dịch tự thân" bằng cách tăng lượng máu trở về tâm thất phải. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên đa trung tâm bao gồm 124 bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn, những bệnh nhân được phân nhóm để điều chỉnh dịch truyền và thuốc vận mạch dựa trên sự thay đổi thể tích nhát bóp (đo bằng thiết bị theo dõi cung lượng tim không xâm lấn) có tỉ lệ cần liệu pháp thay thế thận (5% so với 17%, P=0.04) và thở máy xâm nhập (18% so với 34%, P=0.04) thấp hơn so với nhóm chăm sóc thông thường; những phát hiện này ủng hộ việc hồi sức được thiết kế riêng theo đặc điểm sinh lý. Tuy nhiên, vẫn cần các thử nghiệm lớn hơn với sức mạnh thống kê đủ để đánh giá các kết cục lâm sàng quan trọng.
Đối với những bệnh nhân bị tụt huyết áp nặng hoặc kéo dài mặc dù đã được truyền dịch ban đầu, việc sử dụng liệu pháp thuốc vận mạch đường tĩnh mạch là cần thiết. Norepinephrine, thuốc vận mạch lựa chọn đầu tay, có thể được dùng thông qua đường truyền tĩnh mạch trung tâm hoặc sử dụng catheter tĩnh mạch ngoại vi chất lượng cao, kèm theo theo dõi thường xuyên tình trạng thoát mạch (extravasation). Các hướng dẫn khuyến nghị đặt mục tiêu huyết áp động mạch trung bình (MAP) ban đầu là 65 mm Hg thay vì các mục tiêu MAP cao hơn. Tuy nhiên, thử nghiệm "65 Trial" gợi ý rằng mục tiêu thấp hơn từ 60 đến 65 mm Hg có thể an toàn ở một số bệnh nhân. Trong thử nghiệm này, với sự tham gia của 2600 bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên bị sốc giãn mạch, việc phân nhóm ngẫu nhiên vào nhóm "tụt huyết áp có kiểm soát" (permissive hypotension - mục tiêu MAP 60 đến 65 mm Hg) đã dẫn đến việc sử dụng ít thuốc vận mạch hơn và tỉ lệ tử vong điều chỉnh ở ngày thứ 90 thấp hơn so với nhóm chăm sóc thông thường (tỉ số chênh điều chỉnh, 0,82; khoảng tin cậy 95% [CI], 0,68 đến 0,98).
Ngoài chỉ số MAP, nồng độ lactate và thời gian làm đầy mao mạch (capillary refill time - CRT) cung cấp thêm thông tin để hướng dẫn hồi sức và liều lượng thuốc vận mạch. Một phân tích gộp từ bốn thử nghiệm nhỏ cho thấy việc đặt mục tiêu hồi sức hướng tới giảm nồng độ lactate trong huyết thanh, bên cạnh các mục tiêu về MAP, có liên quan đến việc giảm tỉ lệ tử vong. Trong thử nghiệm ANDROMEDA-SHOCK, 424 bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn được phân nhóm ngẫu nhiên để thực hiện hồi sức dưới sự hướng dẫn của thời gian làm đầy mao mạch hoặc hồi sức dưới sự hướng dẫn của nồng độ lactate. Những bệnh nhân mà phương pháp hồi sức được chỉ định thất bại mặc dù MAP đã đạt từ 65 mm Hg trở lên sẽ được truyền thêm dịch, đặt mục tiêu MAP cao hơn và dùng thuốc tăng sức co bóp cơ tim (inotropes). Nhóm bệnh nhân hồi sức dựa trên thời gian làm đầy mao mạch có tỉ lệ tử vong thấp hơn về mặt con số so với nhóm dựa trên lactate (34,9% so với 43,4%; P=0.06), và một phân tích lại theo phương pháp Bayes cho thấy xác suất giảm tỉ lệ tử vong với hồi sức dựa trên thời gian làm đầy mao mạch là trên 90% qua nhiều phân phối xác suất giả định. Đối với những bệnh nhân có diễn tiến lâm sàng xấu đi bất chấp việc điều trị bằng thuốc kháng vi sinh vật, dịch truyền và thuốc vận mạch, việc xem xét lại kiểm soát nhiễm trùng và xác định xem có cần dùng kháng sinh phổ rộng hơn, thực hiện các chẩn đoán hình ảnh để xác định rõ hơn vị trí nhiễm trùng, hoặc thực hiện các can thiệp kiểm soát nguồn nhiễm hay không là điều quan trọng.
Đối với những bệnh nhân đang được duy trì hỗ trợ bằng thuốc vận mạch, việc sử dụng thêm glucocorticoid "liều stress" (hydrocortisone với liều 200 mg mỗi ngày, có hoặc không kèm theo fludrocortisone) nên được xem xét. Các phân tích gộp đã đưa ra những kết luận mâu thuẫn về việc giảm tỉ lệ tử vong, nhưng luôn cho thấy việc bổ sung glucocorticoid giúp giảm thời gian sốc, thời gian thở máy và thời gian lưu trú tại ICU. Một thử nghiệm quan sát mô phỏng mục tiêu gần đây cho thấy việc thêm fludrocortisone vào hydrocortisone ưu việt hơn so với chỉ dùng hydrocortisone đơn thuần (mức chênh lệch tử vong điều chỉnh là -3,7 điểm phần trăm; 95% CI, -4,2 đến -3,1; P < 0,001) mà không có dấu hiệu gây hại; đồng thời sự kết hợp này cũng liên quan đến tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân thấp hơn so với chỉ dùng hydrocortisone trong một phân tích gộp mạng lưới Bayes. Mặc dù glucocorticoid liều stress có lợi cho bệnh nhân trung bình, nhưng lợi ích này thay đổi tùy theo từng người, vì vậy các lâm sàng viên nên cân nhắc giữa mức độ nghiêm trọng của sốc và nguy cơ xảy ra các biến cố bất lợi liên quan đến glucocorticoid khi quyết định bắt đầu và tiếp tục điều trị. Đối với những bệnh nhân có nhu cầu norepinephrine tăng dần, việc bổ sung vasopressin — một thuốc vận mạch không thuộc nhóm catecholamine — được khuyến cáo để giảm bớt việc tiếp xúc với catecholamine (catecholamine-sparing). Ngưỡng liều để bổ sung vasopressin hiện vẫn chưa rõ ràng và đang được đánh giá trong một thử nghiệm đa trung tâm.
Sự hồi phục và kết cục lâu dài
Ngoài việc là một rối loạn đe dọa tính mạng cấp tính, nhiễm khuẩn huyết còn góp phần vào sự phát triển của các bệnh lý khác, bao gồm suy giảm nhận thức, suy giảm chức năng, và các tình trạng sức khỏe mạn tính mới xuất hiện hoặc trở nên tồi tệ hơn. Ở người cao tuổi, việc nhập viện do nhiễm khuẩn huyết có liên quan đến sự xuất hiện của các hạn chế chức năng mới (ví dụ: không thể tự tắm rửa hoặc mặc quần áo độc lập) và sự gia tăng lớn về tỉ lệ suy giảm nhận thức mức độ trung bình đến nặng (6,1% trước khi nhập viện so với 16,7% sau khi nhập viện). Các biến chứng lâu dài cũng phổ biến sau nhiễm khuẩn huyết ở trẻ em. Trong một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu trên 389 trẻ bị sốc nhiễm khuẩn, 35% trẻ sống sót vẫn chưa phục hồi được chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe như mức nền ban đầu sau 1 năm.
Hệ quả của tình trạng suy giảm sức khỏe lâu dài là nhiều bệnh nhân từng có việc làm trước khi bị nhiễm khuẩn huyết đã không thể quay trở lại làm việc. Trong một nghiên cứu bao gồm 12.260 người sống sót sau nhiễm khuẩn huyết tại Na Uy — những người vốn đang đi làm trước khi nhập viện vì nhiễm khuẩn huyết trong khoảng thời gian từ năm 2010 đến 2021 — có tới 40% vẫn chưa thể trở lại làm việc sau 6 tháng.
Bên cạnh những suy giảm sức khỏe phát sinh trong quá trình nhập viện vì nhiễm khuẩn huyết, bệnh nhân còn đối mặt với nguy cơ cao về việc sức khỏe tiếp tục xấu đi, tái nhập viện và tử vong trong nhiều tháng đến nhiều năm sau khi nhiễm khuẩn huyết đã ổn định; những kết cục này không hoàn toàn được giải thích bởi yếu tố tuổi tác hay các bệnh lý có sẵn. Một nghiên cứu dọc trên những người sống sót sau nhiễm khuẩn huyết cho thấy tình trạng kích hoạt kéo dài của các dấu ấn viêm và ức chế miễn dịch ở 2/3 số người tham gia nghiên cứu, có liên quan đến việc tăng tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân. Phát hiện này gợi ý rằng việc hệ thống miễn dịch không thể trở lại trạng thái cân bằng nội môi có thể là tác nhân dẫn đến nguy cơ tái nhiễm trùng hoặc làm tiến triển các bệnh lý mạn tính. Hiện vẫn thiếu các liệu pháp trúng đích để thúc đẩy sự phục hồi sau nhiễm khuẩn huyết, nhưng các can thiệp đa thành phần kết hợp với theo dõi tại y tế cơ sở và đánh giá triệu chứng chủ động đã cho thấy có liên quan đến việc cải thiện tỉ lệ sống sót.
Các lĩnh vực gây tranh cãi hoặc chưa chắc chắn và hướng nghiên cứu trong tương lai
Chẩn đoán
Nhiễm khuẩn huyết được công nhận là một hội chứng rối loạn chức năng cơ quan cấp tính do đáp ứng của vật chủ đối với nhiễm trùng bị rối loạn điều hòa. Tuy nhiên, chúng ta vẫn thiếu một định nghĩa chính xác về đáp ứng vật chủ bị rối loạn điều hòa (dysregulated host response) cũng như một xét nghiệm chẩn đoán để xác nhận sự hiện diện của nó. Hơn nữa, khả năng xác nhận hoặc đặc trưng hóa tình trạng nhiễm trùng trong thời gian thực của chúng ta còn hạn chế. Có tới một phần ba số bệnh nhân được điều trị vì nghi ngờ nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn, nhưng khi nhìn lại (in hindsight), họ lại mắc một bệnh lý không nhiễm trùng. Ngay cả trong số những bệnh nhân thực sự bị nhiễm khuẩn huyết, nguyên nhân gây nhiễm trùng cũng không được xác định trong tối đa một phần ba số trường hợp. Cả các công cụ dựa trên protein và dựa trên hệ phiên mã (transcriptome-based) đều đã nhận được sự chấp thuận của Hoa Kỳ và Châu Âu để dự báo nguy cơ nhiễm khuẩn huyết, mặc dù việc sử dụng chúng có thay đổi được kết cục lâm sàng hay không vẫn chưa được biết rõ. Khi các công cụ mới được giới thiệu, việc triển khai chúng vào quy trình lâm sàng và ảnh hưởng của chúng đối với các kết cục lấy bệnh nhân làm trung tâm cần phải được thử nghiệm.
Subtypes của Sepsis
Tính không đồng nhất (heterogeneity) của nhiễm khuẩn huyết từ lâu đã được coi là một trở ngại đối với việc ứng dụng các nghiên cứu tiền lâm sàng và xác định các liệu pháp trúng đích. Trong thập kỷ qua, một số nghiên cứu đã xác định và mô tả các phân nhóm (subtypes) mới của nhiễm khuẩn huyết ở trẻ em và người lớn, bao gồm các phân nhóm dựa trên biểu hiện gene trong bạch cầu máu; dữ liệu lâm sàng, bao gồm cả các tác nhân gây bệnh; và các dấu ấn sinh học trong huyết tương. Hơn nữa, trong một số ứng dụng phân tích sau khi kết thúc thử nghiệm (post hoc) của các cách phân loại này đối với dữ liệu thử nghiệm lâm sàng, những sự khác biệt về mặt định tính trong đáp ứng điều trị đã được xác định. Các công việc vẫn đang tiếp tục được tiến hành để chuyển đổi những khám phá này thành việc cải thiện quản lý bệnh ngay tại giường bệnh (at the bedside).
Tính không đồng nhất của hiệu quả điều trị
Các thử nghiệm lâm sàng thường đưa ra hiệu quả điều trị trung bình (average treatment effect), điều này có thể phản ánh kém hiệu quả điều trị kỳ vọng cho một bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết cụ thể, xét đến tính không đồng nhất rộng rãi của hội chứng này. Hiện có sự quan tâm mạnh mẽ đến việc dự đoán hiệu quả điều trị trên từng cá thể bệnh nhân nhằm cải thiện việc quản lý ngay tại giường bệnh. Trong một phân tích sau thử nghiệm (post hoc) từ dữ liệu thử nghiệm lâm sàng sử dụng học máy (machine learning) để ước tính hiệu quả điều trị cho từng cá nhân, đã có sự biến thiên rõ rệt về lợi ích của glucocorticoid đối với sốc nhiễm khuẩn. Cần có các thử nghiệm tiến cứu để kiểm tra hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng nhằm hướng dẫn quản lý bệnh dựa trên hiệu quả điều trị của từng cá nhân.
Mục tiêu điều trị
Việc quản lý nhiễm khuẩn huyết tập trung vào các tác nhân kháng vi sinh vật, kiểm soát nguồn nhiễm, hồi sức và hỗ trợ tình trạng suy tạng. Các liệu pháp trúng đích nhằm giải quyết các dạng rối loạn điều hòa cụ thể của vật chủ, bao gồm cả tình trạng tính thấm thành mạch (vascular permeability), hiện vẫn còn thiếu hụt. Một số tác nhân dược lý và thiết bị hiện đang được nghiên cứu, và các nỗ lực đang được tiến hành để xác định cũng như đặc trưng hóa các đặc điểm đáp ứng của vật chủ trong một khung thời gian có thể can thiệp lâm sàng được (clinically actionable time frame).
Nhiễm trùng huyết ở các quốc gia có thu nhập thấp và trung bình
Mặc dù các quốc gia thu nhập thấp và trung bình đang phải gánh chịu tỉ lệ ca bệnh và tử vong do nhiễm khuẩn huyết cao một cách không cân xứng, nhưng hầu hết các thử nghiệm lâm sàng lại được thực hiện ở các quốc gia thu nhập cao. Việc ngoại suy (extrapolate) các phát hiện qua các bối cảnh khác nhau là rất rủi ro, xét đến sự thay đổi đáng kể về mặt địa lý của các tác nhân gây bệnh, các bệnh lý mạn tính và nguồn lực chăm sóc y tế. Một cơ hội lớn để cải thiện kết cục nhiễm khuẩn huyết toàn cầu là tăng cường cơ sở hạ tầng y tế và nghiên cứu tại những khu vực đang chịu gánh nặng nhiễm khuẩn huyết cao nhất.
Kết luận
Nhiễm khuẩn huyết, được định nghĩa là tình trạng rối loạn chức năng cơ quan cấp tính đe dọa tính mạng do đáp ứng của vật chủ đối với nhiễm trùng bị rối loạn điều hòa, là nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tật và tử vong trên toàn thế giới.
Sự đa dạng ghê gớm về vị trí nhiễm trùng, tác nhân gây bệnh và các cơ quan bị rối loạn chức năng cấp tính đã làm phức tạp hóa cả việc nhận diện nhiễm khuẩn huyết lẫn việc xác định các liệu pháp điều trị trúng đích. Sự rối loạn điều hòa đáp ứng miễn dịch của vật chủ là chìa khóa trong bệnh sinh của nhiễm khuẩn huyết, nhưng phương pháp điều trị hiện nay vẫn tập trung vào việc quản lý nhiễm trùng và phục hồi tưới máu. Các nghiên cứu vẫn đang được tiến hành để xác định các phân nhóm nhiễm khuẩn huyết có thể can thiệp được và phát triển liệu pháp trúng đích cho tình trạng rối loạn điều hòa của vật chủ.
Nhận xét
Đăng nhận xét